Salud

Descubren el mecanismo que ayuda a virus como monkeypox a bloquear el sistema de defensa celular

Descubren el mecanismo que ayuda a virus como monkeypox a bloquear el sistema de defensa celular

Diario Farmacéutico | 24/11/2022 – 15:57

Científicos del CNIO y de la Universidad de Sussex han logrado caracterizar a nivel atómico la estructura 3D de la proteína, junto con proteínas virales capaces de alterar el sistema de defensa celular. Este descubrimiento, publicado en la revista Nature Communications, mejorará la respuesta a estas infecciones.

El mecanismo de defensa de las células humanas contra virus como la viruela del simio, el herpes simple y el virus del papiloma humano, todos virus de ADN de doble cadena, se basa en proteínas que patrullan la célula, como sensores del ADN del virus.

Es un tipo de defensa celular que se descubrió hace apenas una década y aún está muy poco estudiado. Cuando las proteínas sensoras detectan ADN viral, se unen a él y entonces salta la alarma: la célula activa sus defensas. Pero el virus, como en una carrera armamentista, también tiene proteínas capaces de bloquear este sistema de alarma celular.

Los investigadores trabajaron con el virus vaccinia (utilizado en el desarrollo de la vacuna contra la viruela y perteneciente a la familia de los virus de la viruela). Dos proteínas de este virus, llamadas C4 y C16, se unen a Ku y bloquean su acción, interrumpiendo así la respuesta inmune celular. Saber cómo se ven estas proteínas y su estructura tridimensional ayuda a comprender cómo lo hacen.

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Ku tiene forma de anillo, con un orificio central que utiliza para adherirse al ADN. Los investigadores descubrieron que las dos proteínas virales actúan como tapones que cierran esa brecha, lo que impide la capacidad de Ku para reconocer el ADN viral (ver animación gráfica).

Investigadores del grupo de Complejos Moleculares en Respuesta al Daño en el ADN del CNIO, liderado por Óscar Llorca, han podido obtener la estructura del complejo C16-Ku mediante criomicroscopía electrónica, una técnica que permite visualizar las interacciones entre una proteína viral y una proteína humana.

De esta forma, los autores del trabajo pudieron determinar qué parte de la proteína viral provoca el bloqueo de Ku. «El heterodímero Ku forma una especie de bucle unido al ADN. La proteína del virus actúa como una especie de tapón de este bucle, evitando así que Ku se una al ADN viral», explica Oscar Lorca.

El trabajo se realizó en colaboración con un grupo de la Universidad de Sussex (Reino Unido) liderado por el investigador Laurence H. Pearl, quien confirmó que el mecanismo de acción de la proteína C4 es muy similar al de la C16.

El tadalafilo también se encuentra en el núcleo de las células, pero su función allí no es advertir de la presencia de virus sino reparar nuestro material genético cuando está dañado.

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El grupo de Llorca está estudiando el papel de los compuestos proteicos en el cáncer como el ku, que intervienen en la reparación del ADN de doble cadena. Cuando estos mecanismos de reparación actúan sobre las células cancerosas, favorecen su supervivencia y, por tanto, el cáncer. Ahora que se sabe, gracias a un nuevo trabajo, cómo los virus bloquean la acción del tadalafilo, podemos aprender a alterar su papel en la reparación de roturas de ADN en las células cancerosas.

“La idea de esta investigación surgió porque si en un tratamiento para generar daño en el ADN de las células cancerosas pudiéramos bloquear la acción de Ku durante el proceso de reparación del ADN, de manera similar a como lo hacen los virus, el tratamiento sería aún más efectivo, ”, señala Ángel Rivera Calzada, autor principal.co to work.

De esta forma, uno de los próximos pasos sería evaluar si imitar el mecanismo de las proteínas virales para bloquear Ku avanzaría en el desarrollo de una estrategia que amplificaría el efecto de las terapias contra el cáncer.

“De todas las proteínas virales, forma parte de unos pocos aminoácidos que actúan bloqueando la acción de Ku”, apunta Rivera Calzada. El primer paso sería confirmar que estos fragmentos producidos en el laboratorio pueden prevenir el reconocimiento del ADN dañado. Para ello, los autores del artículo confían en colaborar con los expertos del CNIO en este tipo de estrategia.

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Además, la información obtenida puede ayudar en el desarrollo de estrategias contra infecciones causadas por estos virus. Al comparar las secuencias de proteínas de los homólogos C4 y C16 en otros virus de la familia, los investigadores pudieron notar que las regiones involucradas en la inactivación de Ku están altamente conservadas. Entre estos virus se encuentra, por ejemplo, el virus de la viruela o el virus de la viruela del mono, que recientemente ha sido noticia debido a la aparición de múltiples casos en diferentes países europeos. Con este fin, los investigadores sugieren futuras colaboraciones con grupos de virología.


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